香港浸會大學領導的研究團隊發現,一種名為「膜1型基質金屬蛋白酶」 (MT1-MMP)的蛋白水解酶,在飽腹感的調節機制中扮演重要角色,為研發治療肥胖症的創新藥物,提供一個極具潛力的標靶。研究結果已刊登於國際知名科學期刊《Nature Metabolism》。

應對肥胖最有效的方法是減少進食,但肥胖的人往往因為失去飽腹感而難以調節飲食習慣。由浸大中醫藥學院教學研究部助理教授王凱亮,以及臨床部主任、曾肇添中醫藥臨床研究教授卞兆祥領導的研究團隊,識別一種名為MT1-MMP的水解蛋白酶,它在人類大腦發出飽腹感訊號的機制中,發揮調節作用。

「生長及分化因子15」是一種激素,它通過與位於後腦名為「GDNF家族受體α樣」(GFRAL)的神經元受體結合,發出飽腹感訊號。調節GFRAL可影響GDF15發出飽腹感訊號的能力,從而協助調節食量。團隊進行一系列實驗,研究MT1-MMP對GFRAL的調節作用。團隊進行小鼠模型實驗,向一批飽腹神經元中缺失MT1-MMP的轉基因小鼠,及另一批屬對照組的普通小鼠餵飼高脂肪食物。在16週後,缺失MT1-MMP的小鼠與對照組相比,其食量少10%,增加的體重低50%,葡萄糖和血漿胰島素水平亦較低。結果顯示,缺乏MT1-MMP可避免小鼠出現由高脂肪食物引起的肥胖。

團隊透過獲廣泛用作探測特定蛋白質的「蛋白質印迹分析」技術,發現MT1-MMP的活性,在肥胖小鼠的「腦最後區」及「孤束核」,即涉及食欲及體重管理的大腦區域有所增加。這顯示肥胖小鼠腦內 MT1-MMP活性增加,可能是導致體重持續上升的風險因素。為了解MT1-MMP抑制GDF15發出飽腹感訊號的機制,研究團隊進行一系列利用動物模型和培植細胞的分子生物學實驗。結果顯示MT1-MMP活躍的細胞,其GFRAL以至GDF15發出的訊號明顯減少。

這是因為MT1-MMP把GFRAL從腦神經元的表面剪斷,阻止了GDF15與GFRAL結合,因而降低飽腹感訊號的數量,而這又反過來使神經元免受GDF15傳送的飽腹感訊號影響。研究人員亦透過藥理學方法抑制MT1-MMP在體內的活性,探討以MT1-MMP為標靶治療肥胖症的潛力。在使用能抑制MT1-MMP的特定中和抗體後,肥胖小鼠的代謝參數,包括食量、葡萄糖耐量、體重均有明顯改善。結果顯示MT1-MMP可作為潛在的治療標靶,以開發治療肥胖症的創新藥物。

王凱亮指,研究結果確立MT1-MMP在調控飽腹感的角色,並初步顯示這種蛋白水解酶是治療肥胖症的有效標靶。以藥物抑制MT1-MMP,是研發能有效治療肥胖症的藥物的可行策略。

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